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2014年4月28日 星期一

愛滋病 (1):由最初一個關於不妥協的小故事說起

上星期有天和老闆coffee閒聊期間,新來的masters學生問他年青時有沒有想過離開英國,到晴朗的加州工作。

老闆是個頭髮花白、年屆七十的老教授。他說他早年曾推掉一個post,後來輾轉知道,最後接受該職位的科學家,接手了一些意料之外的麻煩事。

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那是八十年代的事了。

1981年,愛滋病(AIDS, 免疫缺陷綜合症) 病例首次出現於男同性戀者之間。那時候,沒有人知道愛滋病是什麼,更不可能知道愛滋病由什麼病毒或細菌引起;唯一知道的是,病人都患上罕見的癌症、肺炎或其他傳染病,然後慢慢步向死亡。

當然,後來我們發現,愛滋病的元凶是人類免疫缺陷病毒 (HIV)。



那時候,怪病的病例不但沒有消失,而且還不斷增加。患者漸漸不止限於同性戀者和濫藥者,而擴散到其他人群。患者免疫力都嚴重降低,導致不尋常的感染。後來,醫生們發現新病人的一個共同點:他們都曾接受過輸血...。

其中一名病人,是一個出現一系列奇怪感染的20個月大的嬰兒。嬰兒在出生後不久曾接受多次輸血。血液的捐獻者,一個表面上健康的男人,在八個月後也出現了愛滋病的症狀。

這是愛滋病能通過血液傳播的其中一個早期線索。

斯坦福血庫(Stanford Blood Center)的免疫學和病理學教授Ed Engleman發現這不大對勁。他隱約覺得,新的病原體正透過血液在人群間傳播。但當你對這新病毒什麼也不知道的時候,如何檢驗血液有問題?

「未知的敵人太強大了,怎樣才可以好好保護病人呢?」



Engleman當初成立血庫就是為了研究人類免疫細胞, 包括在血液中為我們抵抗感染的白血球淋巴細胞 (lymphocytes)。徹夜難眠的他翻遍免疫學文獻,突然發現病人的免疫系統都很不正常。

我們的免疫系統的T- 淋巴細胞(其後慢慢解說~) ,有分為輔助性T細胞 (T helper cells, CD4+ cells) 和毒殺T細胞 (cytotoxic T cells, CD8+ cells)。正常健康的人,CD4+細胞的數量是CD8+細胞的兩倍。可是Engleman發現,染上這個怪病的人,CD4+細胞的數量大大減少。



於是他心生一計,在未有直接測試新病毒的方法下,可以利用CD4+細胞數量作為一個間接測試血液質素的方法。

對那年代的血庫來說,這樣的間接測試是很前衛的想法。

Engleman和他的團隊決定把這想法向醫學界和其他血庫公佈。可是....

「我滿心以為他們會熱情地歡呼,因為這測試提供了改善血液供應的方法。」他回憶說:「但事與願違。他們被嚇壞了,覺得這是最糟糕的事。這是一場痛苦旅程的開始。

「他們認為,如果我們進行這個測試,就是在說,血液供應已經被污染....血庫認為沒有證據證明疾病是由輸血傳播,篩檢反而會造成血液短缺。測試的成本也是個問題。」

當然,最令他們反感的,是把血庫和這種可怕的致命疾病聯想起來。

燃眉之急

打後的幾個月,關於愛滋病是否能從血液傳播,科學界和血庫團體爭論不斷。美國紅十字會和社區血液中心的理事會還發表了聯合聲明,向公眾保證因輸血而被感染的機率是“one in a million”。那時候,已經有血友病者和嬰兒懷疑因輸血而感染愛滋病。很少人意識到這是一種人類從未見過的威脅---患者可能染病多年,卻因沒有出現任何症狀,繼而去傳染更多的人。

面對業界的否定和攻擊,越來越生氣的Engleman,決定從1983年7月起,自行為斯坦福血庫所有血液供應檢測它們的CD4數量。斯坦福因此成為美國第一個檢驗HIV病毒的血庫。

慢慢地,可怕的事實開始證明Engleman的決定是正確的。開始進行CD4測試的八個月後,一名愛滋病患者因一種罕見的皮膚癌死亡。病人說,他曾在斯坦福大學和其他地方捐獻血液。Engleman和他的團隊追溯出,該患者捐贈的血液因異常的T細胞數量早已被篩走。

雖然這個測試並不完美,也會浪費一些健康的血液,但面對著一堆unknowns,感染HIV的風險相對地降低了。一直到聯邦政府批准的測試於1985年面世,血庫共丟棄了586個未通過審核的血液樣本。其中棄掉的11個樣本 - 即1.9% - 後來被證實呈愛滋病毒陽性。捐獻的血液通常分三部分 - 紅細胞,血漿和血小板 -再 輸到不同的病人身上,因此這11個樣本就代表有33人倖免於難。

直到1984年5月,愛滋病病毒正式在一系列刊於Science的報告中被確認。在1983年和1985年間,估計有至少20000人在美國因輸血而感染愛滋。

愛滋病的故事完全改變了美國FDA對血液安全的看法。十年後,美國醫學研究所批評血庫和其他聯邦機構當年「領導和決策的失敗和不足」,建議徹底改變FDA的監管過程。時至今天,HIV的測試已經有很大的變化,下次有機會再講。

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故事說到此。老闆突然認真地說:「So never regret anything you do in life。」

才二十歲出頭的學生茫茫然點頭。我想她和我想的一樣...這樣的故事結論有點兒奇怪。

老闆吃一口餅,再補上:「Always move forward, and don’t look back。」

我想老教授的意思是,在科學的世界,不到最後,也不知誰對誰錯。

資料來源

Stanford Blood Centre


2014年4月18日 星期五

攻城記

病毒體積小小,但每一部分都是設計用來感染其它細胞,繼而「繁殖」然後感染其它細胞。它們就像當年的蒙古軍隊一樣,攻城,破城,擴大版圖。我們的細胞就像一個有多重守衞的城;病毒就是攻城的專家。孫子兵法中說:知己知彼,百戰不殆;我們現在就來看看它們的把戲!

Image source


木馬屠城

相信大家都讀過木馬屠城記的故事吧。希臘人為了要攻特洛伊,造了一頭巨型木馬,把精兵藏在裡面,扮成禮物。特洛伊不以為詐,把木馬連同敵軍帶入城中,自取滅亡。

我們的細胞就像這個特洛伊城,城牆外有城門把關,平常很多貨物出出入入。城門的守衞會檢送貨人的信物。如果信物跟城牆上的信物吻合,守衞就會讓貨物人城。很多病毒就是靠這一點進入細胞。它們的表面有很多不同的蛋白,作為假信物。細胞外也有很多蛋白,用作分辨來者是否可以進入細胞。病毒表面的蛋白就是可以跟這些細胞外的蛋白吻合,讓細胞以為它是真的貨物,打開門讓它進去。

打開門就算了,病毒表面的蛋白還可以當八達通使用。在細胞表面時,病毒會發送訊號到細胞入面告訴它「有大型貨物要送入細胞核,麻煩安排交通」。細胞入面不疑有詐,安排大隊人馬擁護,派出車隊,送它上細胞入面的公路,大步大步往細胞核心進發。

記得它嗎?可愛的驅動蛋白。但其實往細胞核進發的是動力蛋白(dynein)。Image source


變型

成功入城後,在往細胞核的途中,就是發難的時機了。由於病毒被「車隊」(endosome)包圍,要發難也不是那麽容易。可是厲害的是,隨着endosome內的酸度愈來愈高,病毒表面的蛋白竟然變型,繼而突圍而出。這麽刺激的事當然要去片:

(變型由大約0:40開始看)

以上片段只是登革熱病毒的技倆,其它種類的病毒當然有其它辦法了。

騎劫

病毒為甚麽可以這麽小型,卻能造成大破壞?因為它們很會騎劫受侵略的細胞,用細胞內的機器和資源去幫它們大量複製。病毒可以用各種方法去停止細胞內的蛋白製造工場﹣核醣體(ribosome)製造細胞本身的蛋白,而去造病毒自己的蛋白。這樣的騎劫很有效,幾乎可以令細胞停止本身的運作,用所有資源去幫病毒複製。

再下一城

複製好零件,打包成新的病毒後,是時候要離開去攻下一個細胞了。這時候細胞已經力不從心,只能等死了(其實它們死前會盡力通知其它細胞,或是跟病毒同歸於盡,日後有機會再講)。有些病毒會直接「爆」出去,而其他的則會施施然走上細胞內的出城公路出去,臨離開時還要從細胞膜拿一點用來包裝,真的有風駛盡𢃇。

你有張良計,我有過牆梯

當然我們的細胞和免疫系統不會坐以待斃了。所謂「你有張良計,我有過牆梯」,免疫系統和病毒的關係就像蝙蝠俠與小丑一樣,千百萬年來鬥智鬥力,但沒有一方是完全勝利的。以後有機會談一下我們的免疫系統怎樣打這場仗。

以下的TED education 影片大約介紹了雙方的手法:



資料來源/延伸閱讀

2014年1月3日 星期五

打與不打: 疫苗迷思

聖誕新年狂歡過後,北半球將踏入流感的高峰期。流感和普通傷風的病徵非常相似; 一般健康的成年人,會在一至兩星期內完全痊愈。 可是,流感對小孩、孕婦、長者或是患有長期病患的病人尤其危險,可導致嚴重如肺炎等併發症。

要預防流感,最有效的方法是每年注射流感疫苗。由於病毒抗原經常變異,因此世界衛生組織每年都會更新疫苗,以達到最佳的保護效用。

流感針打與不打,在香港和英國都是by choice的。

然而,早前在媒體讀到湯先生一系列有關如何讓小孩opt-out小兒疫苗包括MMR文章,亦驚見香港竟然有反疫苗的家長fb群組,討論如何不用針卡報幼稚園,令我感到非常

反疫苗論者經常不厭其煩、提完又提的藥廠西醫陰謀論;其實每一種疫苗面世前,當中是牽涉不少,與疫苗金錢利益毫無--直接或間接--關係的科學家、學者和醫生。是這些人,合力把可怕的天花病毒徹底消滅,把感染白喉、麻疹、腮腺炎、百日咳和德國麻疹等疫苗可預防性疾病的機會減至最低。讓病人終生殘障的小兒麻痹症,亦趨從世界上消失,現今只出現在尼日利亞,阿富汗和巴基斯坦三個國家。值得留意的是,飽受內戰蹂躪的敘利亞去年亦出現小兒麻痹症個案,為二十世紀以來首次爆發。戰禍令小孩未能接種,使人心酸。

正因為一直以來,疫苗把在First World的我們保護得太好,現在才會有人走出來,以一個揭發大騙局的姿態說:「它們真的有用嗎?」

討論疫苗是否有害前,分享兩個叫人心疼的故事。









Abby是一名普通的美國少女。 當Abby準備參軍之際,她患上流行性腦脊髓膜炎 。腦膜炎在年青人的死亡率高達25%,因此歐美大學普遍都要求大學生入讀前必需接種。Abby她一直嘔吐,肌肉亦疼痛得令她不能走路。後來Abby陷入昏迷狀態,器官開始衰竭。醫生把她膝下雙腳和兩隻指尖切除。可幸的是,這少女活過來。時至今日,Abby仍有長期腎病、嚴重頭痛等煩惱。她相信,如果當初她有接種腦膜炎針的話,這一切痛苦都不會發生。

這些病毒的後遺症都不簡單。受爭論的MMR疫苗,能有效地預防麻疹、腮腺炎及德國麻疹三種可怕的傳染病。 1963年前,麻疹是傳染性最強的病毒,在60年代,死於麻疹的人數佔疫苗可預防疾病的總死亡人數約30%。德國麻疹會導致懷孕婦女的胎兒嚴重缺陷,腮腺炎則會使病童聽覺終生受損,還會影響其生育能力。

如果你認為,孩子的免疫系統強大到足以自行擊退這些病毒的話,那麼對於疫苗內已減弱或已死的微量病原,應該完全不成問題吧?


第二個故事關於一個十九個月大的小男孩Vaughn2005的感恩節假期,Vaughn、哥哥和父母一家四口到了墨西哥旅行。假期後回到美國,小Vaughn突然出現紅斑,並發起高燒和中耳炎。 憂心的父母馬上把病得昏昏沈沈的Vaughn送到急症室,醫生卻無法證實他患上什麼病。紅斑變得越來越嚴重,蔓延Vaughn小小的身軀。他發起結膜炎, 口腔亦潰瘍痛得令他無法進食。其後,醫生證實Vaughn患上麻疹。事實上,大部分美國醫生都未曾看過麻疹個案,因為所有美國未接種而感染的個案都是從國外感染。Vaughn的媽媽說:「小孩一直有中耳炎,所以沒讓他準時打針。很後悔去墨西哥前沒讓他打。」

疫苗以兩種形式保護孩童免受傳染性疾病的入侵:首先,疫苗刺激接種者的免疫系統使其獲得免疫力。可是,這系統也有其不足之處:  1) 不是所有人都一樣有效(例如老年人的免疫系統較難被刺激),2) 也不是每個人都適合接種 (例如進行化療中的癌症小孩)。此時,這些人群便要依靠間接的保護,就是群體免疫 (herd immunity)

所謂群體免疫,是指接受疫苗的人除了自身可以避免感染外,還令病菌的傳播率降低,讓社區內其他人間接得到保護。相反,如果接種的人不夠,傳染病就能迅速傳播。免疫門檻因疾病而異,麻疹而言,則需要90%以上的人接種才能達至群體免疫。去年英國Swansea就出現了小型的麻疹爆發,超過一千二百人染病。這次大爆發最受影響的,亦是當年因MMR流言而未曾接種MMR的青少年。在英國,所有疫苗都是非強制性的,而大多數家長都會選擇為小孩接種。

不是每個人都一樣強壯,也不是每個人都可以對抗這些疾病,更不是每個人都可以有機會或能選擇接種---這就是群體免疫的重要性。孩子不應被教導猜疑一切背後有否陰謀,而是應該學習,對世界和周遭人的責任感。

父母盡一切能力去保護孩子,是最最自然的本性。但是,疫苗並不會引起自閉症; 非但沒有任何證據證明兩者有關,更沒有證據顯示「太早接種很多疫苗」和自閉症有關。事實上,一次小兒耳腔感染的病毒抗原,已比整個童年所接種的疫苗抗原為多。

( 關於Wakefield造假,此文已曾非常清晰地解釋,故不另作闡明。唯一要補充的是,這名被因違反專業操守被釘牌的Wakefield,其理論真實已被不少科學研究所推翻。偏偏這些研究從不會出現在mainstream報紙。)

父母要選擇健康的生活,無論是另類或是主流,都是一個值得尊重的個人選擇。父母亦可以把對疫苗的疑惑跟家庭醫生討論,相信必能比從一大堆良莠不齊的網上資訊中獲得更立體的見解。例如,很多反疫苗論者堅持疫苗含有水銀。 事實上,thimerosal,一種有機汞化合物,曾是用作疫苗防腐劑。雖從未被證明有任何危險,為消除疑慮,自2000年,thimerosal已從所有小兒疫苗除掉。至於,它能增加一些疫苗如流感針的效力。一個六個月大的嬰兒,從疫苗所攝取的鋁含量,為同一時期從人奶所攝取的鋁含量的四成,只為從奶粉攝取的鋁的一成。無論鋁是從血或食物吸收,於一天之內就會給代謝,對人體毫無影響。
疫苗,只會保護孩子免受可怕的病毒及其後遺症的傷害。

註:AbbyVaughn的小故事取至這本小書,很有意思和powerful的圖文記錄。


(文章已於 2014-1-6場新聞刊登)


2013年12月13日 星期五

HIV和T細胞

作為一個科學家,工作時候最開心莫過於自己不常發生的eureka一刻,或在研討會聽見一個突破性的研究結果發表。

昨天聽完一場seminar時,和身旁的博士生不禁同時叫出了一句 “wow..it’s amazing!” 。講者是來至美國奧勒岡健康與科學大學; 他們在發表於《自然》期刊的研究指出,誘發強效T-細胞免疫反應,能使猴子在SIV病毒 (感染非人靈長類動物的病毒,是人類免疫不全病毒HIV的近親) 感染方面受到一定的保護。這些發現為設計防治HIV-1的的疫苗提供了重要的線索。



T細胞是免疫系統的重要成員,他們藉由辨識細胞表面標示的病毒抗原,迅速找出並破壞受感染的的細胞,來消滅病毒。SIV和HIV傳染雖然能激活T細胞,卻不能把病毒清除。研究團隊採用巨細胞病毒(CMV)載體攜帶SIV抗原,作成疫苗給恆河猴接種,再讓牠們確實感染高致病性SIV,結果發現隨着時間,50%感染了SIV的猴子完全康復, 驗不出病毒。

巨細胞病毒(CMV)是一種大部分人群擕帶的常見病毒。它是疱疹病毒的一種,有慢性持續感染的特性,因此能成為持久性的載體,引發中等程度的T細胞免疫反應。研究人員發現讓CMV表達SIV抗原會產生長時間維持, 能夠特異針對SIV的“效應記憶”T細胞,這種T細胞能夠尋找並毀滅SIV感染的細胞。

當然,疫苗在應用於人體前,必須先確認以CMV攜帶HIV抗原疫苗的安全性。


最詭異的事,這些特異針對SIV的T細胞完全顛覆了所有免疫學課本對T細胞的認知。下次再講

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http://www.nature.com/nature/journal/v473/n7348/full/nature10003.html